Biomarcadores para la Fibromialgia - dr Clauw
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Última actualización el Jueves, 18 de Marzo de 2010 21:31
El dr. en medicina Daniel J. Clauw (University of Michigan Chronic Pain and Fatigue Research Center) de los Estados Unidos nos ha dado su consentimiento para traducir y colgar en nuestra web su revisión de los biomarcadores que existen para la Fibromialgia.
Este artículo revisa varias anomalías objetivas o mediciones que han sido identificadas o utilizadas en la fibromialgia, e indica cuales de estas pueden ser las más prometedoras para ser utilizadas eventualmente como biomarcadores para seguir la respuesta al tratamiento o el progreso de la enfermedad con el tiempo.
Introducción Nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes a la fibromialgia (FM) ha evolucionado de manera tremenda durante la última década. Aunque los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) no están exentos de errores, el establecimiento de esta guía para el diagnóstico ha permitido que se hicieran estudios por investigadores en muchos países y ha ayudado a validar esta condición como entidad nosológica. La anomalía que se identifica de manera más consistente y que se estudia con varios métodos de investigación, es quizás el procesamiento aumentado del dolor y/o sensorial. Se ha demostrado una plétora de marcadores objetivos anormales en la FM, y algunos de ellos pueden incluso tener la característica de biomarcador porque no solo son anormales en los pacientes versus controles, pero también cambian en respuesta a los cambios en los síntomas. En este artículo revisamos el estado actual de los biomarcadores en la FM y detallamos futuras direcciones que pueden profundizar nuestra comprensión del síndrome y permitir mejoras en la clasificación y finalmente en el cuidado individual. Genética Una de las líneas más persuasivas de evidencia que hay anomalías objetivas en las personas con FM y otros estados de dolor crónico viene de la mejor comprensión de la base genética de esta y otras condiciones de dolor relacionadas (Tabla 1). El ímpetus de esta lección ha venido de la clara evidencia respecto la asociación familiar en la FM; por esto, los familiares de primer grado de personas con FM muestran un riesgo multiplicado por ocho de desarrollar FM en comparación con la población general [1]. Los miembros de la familia de los pacientes con FM también tienen mucha más probabilidad de sufrir de síndromes relacionados, como síndrome de colon irritable (SCI), desorden de articulación temporomandibular (DAT), cefaleas y otros síndromes de dolor regional [2–4]. Los miembros de la familia de los pacientes con FM también exhiben un umbral del dolor más bajo (ie. son más sensibles) que los familiares de los controles, lo cual sugiere que el procesamiento anormal del dolor está ligado a la familia. Estos datos son consistentes con los datos de animales lo cual sugiere que el dolor y la sensibilidad sensorial está fuertemente controlada por factores genéticos [5]. Estas fuertes asociaciones familiares han llevado a recurrentes intentos para identificar “genes candidatos” conocidos por estar implicados en la transmisión del dolor y pueden estar expresados de manera diferencial en la FM. A pesar de las inherentes dificultades de este método, se han identificado unas cuantas asociaciones, incluyendo el fenotipo T/T del polimorfismo del receptor de la serotonina 5-HT2A, transportador de la serotonina, receptor de la dopamina 4 y los polimorfismos del COMT (catecol O-metitransferasa). Mecánicamente hablando, todos estos polimorfismos afectan al metabolismo o al transporte de las monoaminas. Ya que estos compuestos tienen un papel critica en el procesamiento sensorial del dolor y en la respuesta humana al estrés, las alteraciones genéticamente determinadas en su metabolismo pueden llevar al aumento del procesamiento del dolor, el cual es típico para la FM. Más recientemente, se han hecho avances adicionales en la genética del dolor, iluminando en particular el papel que juegan las variaciones genéticas del gen
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COMT. Los análisis del haplotipo de este gen se han utilizado para identificar tres subgrupos de personas basadas en 4 simples polimorfismos de nucleótidos, llamados sensibilidad baja al dolor (LPS), mediana sensibilidad al dolor (APS) y alta sensibilidad al dolor (HPS) [6]. En un seguimiento las personas caracterizadas como HPS tenían el triple de probabilidad que los otros de desarrollar DAT. Se ha demostrado también que estos subgrupos son altamente predictibles de la sensibilidad al dolor [7]. En ratas, el haplotipo LPS producía un nivel mucho más alto de actividad enzimática COMT en comparación con los haplotipos APS o HPS, y la inhibición del COMT resulta en un profundo incremento de la sensibilidad al dolor. Tabla 1. Marcadores genéticos en la fibromialgia Marcador genético Nº de pacientes Resultados Marcadores serotoninérgicos HLA: A, B y DRB1 40 familias (85 FM pacientes) Significativo acoplamiento genético de FM con la zona HLA (P = 0.028). Polimorfismo de la zona promotora del transporte de la serotonina (5-HTTLPR) 62 FM pacientes, 110 controles Mayor frecuencia de S/S genotipo de 5-HTT encontrado en pacientes con FM comparado con controles sanos Polimorfismo T102C del gen receptor 5-HT2A 168 FM pacientes, 115 controles Disminución de T/T; incremento de genotipos T/C y C/C Receptores de serotonina HTR3A y HTR3B 48 FM pacientes No evidencia de variación relacionada con enfermedad COMT gen polimorfismos Polimorfismos LL, LH, y HH del gen COMT [6] 61 FM pacientes, 61 controles LL y LH genotipos más frecuentes entre los pacientes con FM; el genotipo HH es significativamente menos frecuente. Marcadores dopaminérgicos Polimorfismo de dopamina D4 exon III 7-repeat [8] 81 FM pacientes, 458 controles Significativa disminución de frecuencia del alele 7-repeat en FM pacientes (P = 0.0031) Polimorfismo relacionado con Sustancia P 1354G>C polimorfismo en TACR1 (receptor de gen de sustancia P). 86 pacientes, 100 controles No hay significativa evidencia de variación relacionada con la enfermedad. COMT—Catecol O-metiltransferasa; FM—fibromialgia; HLA—antígeno leukocito humano; TACR1—taquinin receptor 1.
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Otra área de los marcadores genéticos que ha atraído la atención en la FM está relacionada con el complejo sistema de los receptores de dopamina. La dopamina, un neurotransmisor versátil del sistema nervioso central, tiene importantes papeles, tanto en desordenes psiquiátricos, como en la transmisión del dolor. En un estudio sobre FM, se encontró una significativa disminución de la frecuencia del alele 7-repeat del gen dopamina D4 en los pacientes con FM, que también demostraron una asociación entre este polimorfismo y una característica de la personalidad caracterizada por la baja búsqueda de novedades [8]. Estudios adicionales han buscado otros marcadores genéticos relacionados con la dopamina, pero no han sido conclusivos. Es probable que el progreso hecho en la genética de la FM lleve a una mejor clasificación de subgrupos dentro de este síndrome heterogéneo y permitirá finalmente un tratamiento más individualizado con menos resultados adversos. Es probable que los incesantes avances que se están hacienda en la tecnología de los estudios de asociación genómica (en los que se podrían identificar genes de los que no se sospechaban que estaban implicados en el procesamiento del dolor) y cribado genético y bioinformático llevará a elucidación incluso más amplia de los fundamentos genéticos de la FM y del dolor crónico Medir el dolor y la sensibilidad Ya que la FM se define como síndrome de dolor y sensibilidad generalizado, uno de los biomarcadores más obvios sería de medir de manera más objetiva la sensibilidad o el bajo umbral del dolor en la FM. Recuento de puntos sensibles Los criterios de clasificación del ACR para la FM requieren que una persona experimenta dolor crónico generalizado y 11 o más puntos sensibles (tender points de 18 posibles). Se considera un punto “sensible“si una persona declara que le duele cuando se aplica una presión de 4 kg en dicha zona. Utilizando los puntos sensibles como medidor de resultados, varios estudios longitudinales, aleatorizados, placebo-controlados han demostrado mejoría del dolor clínico en correspondencia con el recuento o índice de los puntos sensibles, mientras que otros estudios no consiguieron demostrar una correlación entre los recuentos de los puntos sensibles y el dolor clínico [9]. Estas discrepancias han llevado a un debate creciente sobre el significado diagnóstico del concepto de los puntos sensibles y de su utilidad como biomarcador para encontrar la sensibilidad en le entorno clínico u investigacional. Un tema particular es que la problemática respecto a los puntos sensibles es que esta medición está moderadamente correlacionada con las mediciones del estrés psicológico en estudios basados en la población de la FM [10] y en estudios experimentales controlados [11]. Por esto, los investigadores han buscado medidores del umbral del dolor que pueden ser superiores al recuento de los puntos sensibles para valorar el umbral del dolor de una persona. Calor, frío y estímulos eléctricos Múltiples estudios han demostrado que el aumento de la sensibilidad a la presión que define la FM también está acompañado del incremento de la percepción dolorosa de otros tipos de estímulos aplicados a la piel. O sea, los pacientes con FM muestran una bajada del umbral a estímulos de calor [12], frío [13] y electricidad [14].
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Estas modalidades, sin embargo, han sido medido de forma típica con métodos “ascendientes” en los que se aumenta lentamente la intensidad del estímulo; por esto pueden tener muchos de los mismos problemas que los puntos sensibles, ya que las personas con un alto nivel de ansiedad o depresión pueden tener la tendencia de “ponerse a salvo” y evitan recibir estímulos dolorosos simplemente reportando una puntuación de dolor más alta durante estos tests de la que realmente están experimentando. Medir el umbral del dolor que minimiza la confusión con el distrés psicológico Se han hecho varios estudios que sugieren que, cuando se presentan los estímulos de presión o termales de manera aleatoria en vez de ascendiente (ie, el participante no puede anticipar exactamente cómo será el siguiente estímulo), estas mediciones no están correlacionadas con las mediciones del distrés psicológico [11,15]. Se ha demostrado en muchos estudios que una medición aleatoria del umbral del dolor a la presión es más baja en los pacientes con FM que en los controles y mejoran en conjunto con las mejorías del dolor y de los otros síntomas, lo cual sugiere muchas de las propiedades deseables de un biomarcador. Actualmente este test y equipamiento solamente valen para su use en entorno de investigaciones, pero la llegada de artilugios automatizados, controlados por ordenador capaces de efectuar la valoración aleatoria del paradigma incrementará la facilidad del uso y podría finalmente llegar a tener una aplicación clínica. Además de medir el umbral global del dolor, se ha demostrado que son anormales en los pacientes con FM, dos otras mediciones experimentales de la sensibilidad del dolor, de las que cada una prueba un específico mecanismo subyacente. Atenuación del difuso control inhibitorio nocivo Otro potencial marcador biológico para la evaluación de la FM ha sido identificado en el fenómeno del difuso control inhibidor nocivo (DNIC). En humanos y animales de laboratorio sanos, la aplicación de un intense estímulo doloroso durante 2 a 5 minutos produce una analgesia generalizada en todo el cuerpo, presumiblemente al activar los sistemas endógenos analgésicos, diseñados como DNIC. Varios estudios han demostrado que el DNIC está atenuado o ausente en los pacientes con FM en comparación con los controles sanos [16]. Similares resultados han sido reportados en pacientes que sufren de otras condiciones de dolor crónico (ej, SCI [17] y DAT [18]). No se encuentra DNIC atenuado en todos los pacientes con FM, pero es considerablemente más común en los pacientes que en los controles. Aunque ambas vías descendientes opioidérgicas y descendientes serotoninérgicas–noradrenérgicas median el DNIC, en FM la evidencia apunta hacía una perturbación de los sistemas serotoninérgicos–noradrenérgicos. O sea, se han identificado en el líquido cerebroespinal (LCR) de las encefalinas endógenas of FM en comparación con los controles sanos [19], excluyendo aparentemente una deficiencia opioide, y estudios con tomografía de emisión de positrones (PET) demuestran una disminución de la μ-opioid receptor binding en múltiples zonas de procesamiento del dolor, implicando una infrarregulación secundaria a un alto nivel de los ligandos endógenos opioides [15].
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Al otro lado, el principal metabolito de la noradrenalina, 3-metoxi-4-hidroxifenetileno, es más bajo en el LCR de los pacientes con FM, tal como lo es el principal metabolito de la serotonina, 5-HIAA. Estudios de tratamiento han indicado que cualquier compuesto que sube tanto la serotonina, como la noradrenalina (tricíclicos, duloxetina, milnacipran, tramadol) es eficaz para tratar la FM y las condiciones relacionadas. En vista de estos antecedentes, puede que el fenómeno DNIC resulta ser una herramienta útil para evaluar los pacientes con FM. En aquellos pacientes que demuestran ausencia de DNIC, el tratamiento puede resultar en la restauración del DNIC. La presencia o ausencia del DNIC en la línea base también puede server para guiar el uso de medicamentos para la FM, en caso de que se demuestra que particulares clases de medicamentos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, resultan ser más eficaces en ausencia del DNIC. Incremento del wind-up Durante el input tónico de neuronas aferentes C-nociceptivas, las neuronas del cuerno dorsal en las vías relacionadas con el dolor son sometidas a sensibilización central, lo cual lleva a sumación temporal de la actividad llamada wind-up. Aunque el wind-up puede ser evocado en individuos sanos, varios estudios han demostrado que los pacientes con FM demuestran un aumento del wind-up en comparación con los controles, sugestivo de sensibilización central [20]. El hallazgo del incremento de wind-up o sumación temporal ha sido visto de manera menos consistente que la del atenuado DNIC. No obstante, otras evidencias sugieren que la sensibilización central puede jugar un papel en algunos pacientes con FM, porque se sabe que los neurotransmisores conocidos por jugar un papel en este fenómeno (ej, sustancia P y glutamato) están elevados en los pacientes con FM [21]. O sea, el incremento del wind-up parece ser un atributo biológico de la FM con posibles correlaciones biológicas, lo que podría ser desarrollado como biomarcador útil. Imágenes funcionales del Sistema Nervioso Central Las imágenes funcionales del sistema nervioso central (SNC) permite la visualización de la manera en que el cerebro procesa la experiencia sensorial del dolor. Varias técnicas de imágenes funcionales han sido utilizadas para demostrar el procesamiento del dolor en FM y en otras condiciones de dolor (Tabla 2). Estas técnicas han permitido que los investigadores consigan, por primera vez, información objetiva sobre el procesamiento del dolor en el SNC, y de dar comprensión de las maneras en las que este proceso es diferente en los pacientes con FM en comparación con las personas normales. Las imágenes funcionales han ayudado a convencer los escépticos que el dolor en la FM es “real” promoviendo así un mejorado entendimiento terapéutico entre médicos y pacientes. Las formas de imágenes funcionales utilizadas hasta ahora en FM incluyen CT de emisión de fotón simple (SPECT), MRI funcional (fMRI), PET y espectroscopia de protones (H-MRS).
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Imagen tomográfica computerizada de simple emisión de fotón La imagen SPECT implica la inyección de compuestos radioactivos que se deshace con el tiempo, dando lugar a una ventana para una valoración de la actividad neural. Varios estudios efectuados en pacientes con FM mediante el SPECT han demostrado una disminución del flujo sanguíneo en el caudado y el tálamo en comparación con controles sanos. Subsiguientes estudios con 99mTc-ECD demostraron una hiperperfusión en la córtex somatosensorial, hipoperfusión en la cingulada anterior y posterior, amígdala, giro medial frontal y parahipocampal y cerebelo en pacientes con FM en comparación con controles libres de dolor [22]. Lo más significativo es que se ha demostrado una correlación entre la respuesta clínica al tratamiento médico con amitriptilina y la normalización del flujo sanguíneo cerebral en el tálamo bilateral y los ganglios basales [23]. Tabla 2. Hallazgos representativos de las modalidades de neuroimágenes en fibromialgia Modalidad de imagen Hallazgos representativos PET Activación de las áreas frontales y parietales en dolor agudo; falta de liberación de dopamina en ganglios basales; incremento del flujo de sangre a la cingulada anterior y al tálamo; disminución de disponibilidad del receptor μ-opioide en FM [27] SPECT Incremento de rCBF en caudato; incremento de rCBF en tálamos después de amitriptilina fMRI Incremento de BOLD en pacientes en comparación con controles sin dolor [24] Incremento de rCBF en ínsula, giro somatosensorial de córtex posterior y giro superior e inferior frontal. H-MRS Incremento del nivel de glutamato en ínsula; cambio del glutamato relacionado con cambios en dolor y la sensibilidad. BOLD— dependiendo del nivel de oxígeno en sangre; fMRI—MRI funcional; H-MRS— espectroscopia de protones; PET—tomografía de emisión de positrones; rCBF— flujo sangre regional en cerebro; SPECT—tomografía computerizada de emisión de un simple protón. MRI funcional La fMRI es una técnica no invasiva de imagen de cerebro que depende de los cambios en las relativas concentraciones de la hemoglobina oxigenad respecto la desoxigenada dentro del cerebro. En respuesta a la actividad neural, incrementa el flujo de sangre oxigenada, causando una disminución de la concentración de la hemoglobina desoxigenada. Ya que la hemoglobina desoxigenada es paramagnética, resulta un cambio en las propiedades magnéticas del tejido.
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Al contrario de SPECT y PET, que pueden medir el nivel en línea base del flujo de sangre, la señal BOLD (dependiendo del nivel de oxígeno en sangre) del fMRI tiene su origen en una diferencia entre las condiciones experimentales y no valora el flujo sanguíneo de la línea base. Típico en las pruebas de la FM que implican el fMRI es que se comparan las sensaciones del dolor evocado con condiciones “off” que no tienen dolor o implican una sensación inocua. El uso del fMRI ha llevado a un avance en la comprensión del procesamiento del dolor en la FM. En un diseño experimental que se efectuaron por primera vez Gracely et al. [24], los pacientes con FM fueron expuestos a presiones inocuas durante un fMRI. Cuando se administraron estímulos de presión igual, se observe un incremento de las activaciones neurales (ie incrementos de la señal BOLD) en los pacientes en comparación con los controles libres de dolor. Las zonas de del incremento de la actividad incluían la córtex somatosensorial primaria y secundaria, ínsula y cingulada anterior. Cuando se sujetaron los controles libres de dolor a presiones que evocaron puntuaciones de dolor equivalentes, se observaron similar patrones de activación. Estos hallazgos eran consistentes con el cambio hacia la izquierda (“left-shift”) en la función estímulo-respuesta que se denota en tests de dolor experimental y sugiere que los pacientes con FM experimentan una ganancia incrementada o “puesta del volumen” en los sistemas de procesamiento sensoriales del cerebro. Se ha demostrado que el fMRI también es útil para determinar cómo influyen los factores psicológicos comórbidos en el procesamiento del dolor en la FM (ej la relación entre la depresión y las aumentadas sensaciones de dolor evocado en los pacientes con FM) [25]. Ya que el fMRI sigue evolucionando, es probable que permita una evaluación más precisa de particulares áreas de procesamiento del dolor en el cerebro en la FM y elucide las interacciones funcionales entre estas áreas durante varias manipulaciones terapéuticas —médicas, cognitivas y otras. Tomografía de emission de positrones La PET es una técnica de imágenes de medicina nuclear en la que se utiliza una molécula biológicamente activa, que porta un trazador que emite positrones radionuclidos para reconstruir una imagen o mapa de tres dimensiones de los procesos funcionales del cerebro. Utilizando este método, los investigadores han demostrado una atenuada actividad dopaminérgica [26] y una disminuida disponibilidad del receptor μ-opioide en la FM [27]. Espectroscopia de protones La H-MRS permite una determinación de varios neurotransmisores en el cerebro que tienen un protón incluido en su estructura química, incluyendo glutamato y ácido γ- aminobutírico. Harris et al. [28•] demostraron que el nivel de glutamato en la ínsula posterior de los pacientes con FM es más alto que en los controles, y que los cambios en el niveles de estos neurotransmisores excitatorios están correlacionados con los cambios en la actividad de la enfermedad Aunque es posible que se demuestre cualquiera de las técnicas de neuroimágenes funcional arriba mencionadas actúa como biomarcador, la H-MRS es atractiva porque se puede hacer en
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casi cualquier escáner MRI, sin especializadas herramientas de investigación. Por esto es más probable que llegue a ser de utilidad clínica. Potenciales relacionados con eventos Los potenciales relacionados con eventos [Event-related potentials (ERPs)] son otra técnica que se han utilizado para demostrar respuestas neurales anormales a estímulos sensoriales en FM. Los ERPs representan potenciales cerebrales evocados mediante estimulación externa y se utilizan como instrumento para medir la integridad funcional de las vías de procesamiento cerebral. Se ha utilizado esta técnica en varios desordenes neurológicos y psiquiátricos para la evaluación de la cognición y de la memoria. Se han evaluado los potenciales evocados por lo auditivo, somatosensorial y visual en los pacientes con FM. De los ERPs evaluados, el potencial P300, generado con un estímulo auditivo, parece ser el más prometedor para diferenciar los pacientes con FM de los controles. La onda P300 es un evento tardío neuropsicológico cortical, cuya latencia refleja la velocidad del procesamiento de la información, mientras que la amplitud expresa las funciones de la memoria. Se ha notado una significativamente reducida amplitud P300 durante el paradigma de la tarea auditivo-discriminada en los pacientes con FM en comparación con los controles [29]. Se precisan estudios más grandes para poder evaluar el papel potencial de la metodología ERP como marcador fiable o como biomarcador de la FM. Sueño y Actividad Se han reconocido bien los desordenes del sueño como síntomas importantes en la FM, y es raro encontrar un paciente con FM que no reporta síntomas en este dominio. Se sabe que la privación o disrupción del sueño causa síntomas estilo-FM, y es clásico que el electroencefalograma demuestra el patrón de α-intrusiones en la FM, aunque ya no se considera este hallazgo como específico [30]. Varios tipos de desordenes del sueño han sido identificados de manera subsiguiente en una polisomnografía en pacientes con FM, incluyendo menos husos de sueño, un incremento del ratio del patrón de alternación cíclica, síndrome de resistencia de las vías respiratorias superiores y/o pobre eficacia del sueño. No se ha podido correlacionar a ninguna de estas disrupciones con los síntomas clínicos y por esto actualmente ya no se consideran muy útiles como marcadores en la FM. La actigrafía es un método de valoración de moción que depende de la presencia de los movimientos de las extremidades para seguir cuando se está despierto y cuando se duerme. El artilugio, que combina un detector de movimiento y almacenamiento de memoria, se puede llevar en la muñeca o en el tobillo. Las mediciones del patrón del sueño disponibles vía los análisis de la actigrafía incluyen la latencia del sueño, el tiempo de despertarse después del comienzo del sueño, y el tiempo total que se ha dormido; no se puede medir la arquitectura del sueño. Se ha utilizado la actigrafía como medición de resultados en una prueba que comparaba la terapia cognitiva conductual con el entrenamiento en la higiene del sueño en pacientes con FM [31].
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Sistemas de respuesta al estrés En vista del supuesto vínculo entre la FM y las exposiciones al estrés o el trauma, numerosos estudios tuvieron como meta descubrir alteraciones del sistema hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) en la FM. El hallazgo más reproducible ha sido un aplanado nivel diurno del cortisol en plasma con un elevado nivel salival basal y diurno del cortisol, aunque hay estudios de evaluaciones del nivel basal del cortisol en plasma y en orina que mostraron hallazgos inconsistentes [32]. Estudios de provocación que utilizaron la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) han demostrado hiporresponsividad del sistema HPA y también se ha detectado resistencia parcial a la supresión de la dexametasona [33]. Muy recientemente se han vinculado las perturbaciones del sistema HPA en la FM a la reducida expresión de los receptores corticoesteroides y al alele rs5522 (I180V) menor del gene receptor mineralocorticoide [34]. En general, el uso de los marcadores del HPA en la FM han sido obstaculizado por inconsistencias, que pueden ser resultado de factores psiquiátricos que confunden, como la depresión comórbida. Recientes estudios sugieren que las razones de estos resultados inconsistentes incluyen lo siguiente: 1) además del eje HPA que potencialmente juega un papel causal en la FM, los datos también sugieren que las anomalías del HPA también pueden server como una diátesis que incrementa la probabilidad de desarrollar FM, o que pueden ocurrir por la mala forma física [35]; 2) el estrés temprano en la vida juega un profundo papel en la función remodeladora del eje HPA y puede influenciar más fuertemente la función HPA que la presencia u ausencia de la FM [36]; y 3) el dolor activa el eje HPA, y por esto los estudios futuros estudios tienen que controlar esta variable para valorar la función HPA. Medir la Variabilidad del Ratio Cardiaco (HRV) En vista del papel atribuido a la función alterada del sistema nervioso sistema autonómico en la FM, se ha evaluado la variabilidad del ratio cardiaco (HRV) en línea base y en respuesta al test en la mesa basculante en estos pacientes como sustituto de la función autonómica. Ha sido descrito de manera consistente una HRV más baja en línea base en los pacientes con FM en comparación con los controles, haciéndolo una medición más útil que la prueba en la mesa basculante. Recientes hallazgos sugieren que las aberraciones de la HRV pueden antedatar al desarrollo de los síntomas de la FM, identificando así una posible predisposición [37]. Se ha encontrado una intrigante y significativa asociación entre la disminución del DNIC y las mediciones del tono parasimpático, derivado del ratio de baja frecuencia/alta frecuencia en mediciones del HRV [38]. La grabación del HRV es un procedimiento simple, no-invasivo que utiliza un equipamiento Holter estándar. Por esto las mediciones del HRV y los alternativos marcadores de la función autonómica tienen un papel incesante en el estudio de la FM y puede encontrar un lugar en la evaluación clínica.
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Niveles de neurotransmisores El papel de la noradrenalina, la sustancia P y de la serotonina ha sido mencionado arriba. El glutamato es un importante neurotransmisor excitatorio, y el nivel en el LCR del glutamato en los pacientes con FM es dos veces más alto si se compara con controles [39,40]. H-MRS en pacientes con FM tratados con acupuntura ha demostrado que el nivel del glutamato en el ínsula cambió en respuesta a los cambios, tanto en el dolor clínico, como en el experimental [41]. Acoplar la capacidad de las imágenes funcionales del SNC con semejantes marcadores ofrece nuevas y excitantes oportunidades para trazar los cambios en el procesamiento del dolor durante las intervenciones en la FM. El factor de crecimiento neural (NGF) y el péptido relacionado con el gen de calcitonina son adicionales neuropéptidos que han sido evaluados en la FM. Se han encontrado niveles altos del NGF en el LCR en pacientes con FM en dos estudios separados [40]. También se han identificado niveles incrementados del factor neurotófico derivado del cerebro (BDNF) en la FM, tanto en el LCR, como en el suero [42]. Los efectos del NGF y del BDNF pueden ser mediados mediante la transmisión glutamatérgica. Hormonas sexuales A pesar de la prevalencia tremendamente más alta de la FM en las mujeres en comparación con los hombres, no se ha identificado una asociación clara entre los niveles de las hormonas sexuales durante el ciclo menstrual y los niveles del dolor en la FM [43]. Aunque se han conducido múltiples estudio clínicos y preclínicos, y se han sugerido varios efectos de las hormonas femeninas en la percepción del dolor, todavía no se ha conseguido ninguna explicación clara para la relación entre las hormonas sexuales femeninas y la nocicepción. Autoanticuerpos y marcadores inmunológicos La FM claramente difiere en la patogénesis de la mayoría de los otros desordenes reumatológicos en los que la autoinmunidad juega un papel central. No obstante, se han hecho muchos intentos para identificar marcadores inmunológicos en la FM, lo cual ha llevado en su totalidad a resultados inconcluyentes. Varios estudios han demostrado un incremento del nivel de los anticuerpos de la antiserotonina en la FM, pero estos anticuerpos parecen no tener relevancia diagnóstica. Otros autoanticuerpos específicos que fueron estudiados en la FM incluyen el anticuerpo antigangliosido antitromboplastina antipolimero, anti-68/84 y anti-45kDa. Estos anticuerpos pueden representar una activación inmune no-específica, y hasta ahora ninguno ha sido útil, ni clínicamente, ni para las investigaciones. Ha sido demostrado de manera consistente en varios estudios que la interleukina (IL)-8 incrementa en pacientes con FM y estaba correlacionado con la severidad del dolor [44]. El nivel de la IL-8 está vinculado con la función autonómica, y estos hallazgos podrían estar relacionados con la disautonomía en la FM [45].
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Recientes líneas de investigaciones están escrudiñando nuevos aspectos de la activación inmune en condiciones de dolor crónico en varios estudios. Las reacciones inmunes innatas que implican células espinales microgliales y astrocitos han sido implicadas, y la activación neuroinmune central puede llevar a la producción de citoquinas, moléculas de adhesión celular, quimoquinas y la expresión de antígenos de superficie que aumentan la cascada inmune del SNC. También existe evidencia que implica un papel de la apoptosis de específicas neuronas en el desarrollo del dolor crónico, aunque si este evento es patogénico o resultado del estrés inducido por el mismo dolor, no está claro [46]. Es obvio que queda mucho por revelar respecto las interrelaciones entre el SNC y el sistema inmune en el dolor crónico, particularmente en la FM. Músculos y anomalías en la piel Ya que el dolor muscular es un síntoma tan prominente de la FM, muchos estudios han buscado hallazgos patológicos musculares. La mayoría de los resultados han sido no-específicos, confundidos por los efectos de la maña condición física causada por la reducida actividad, y difíciles de reproducir. Recientes datos, sin embargo, sugieren que un subgrupo de pacientes con FM puede tener anomalías que implican pequeños nervios sensoriales en la piel, indicadores de una neuropatía de las fibras pequeñas [47]. Aunque puede parecer difícil de reconciliar estos resultados con nuestra actual comprensión de la FM como desorden que implica el procesamiento del SNC, la FM parece ser un desorden heterogéneo, y tales factores periféricos pueden jugar un papel en un subgrupo selectivo de pacientes. Conclusiones A medida que mejora nuestra comprensión de la patofisiología de la FM, hemos llegado a reconocer una cantidad cada vez mayor de marcadores que reflejan, o la predisposición (ej marcadores genéticos, HRV) o las manifestaciones del síndrome (ej imágenes funcionales que miden el glutamato en la ínsula, otras técnicas de imágenes funcionales, mediciones del DNIC). Este tipo de datos objetivos mejoran nuestra habilidad como médicos de manejar una condición que fue previamente elusiva en su naturaleza aparentemente subjetiva. Como investigadores, estos marcadores nos ofrecen comprensión en los mecanismos subyacentes al procesamiento del dolor aumentado en la FM y también mejoran nuestra habilidad para evaluar el resultado de las intervenciones terapéuticas. En un futuro cercano esperaríamos encontrar la aplicación de unos cuantos de estos marcadores similares en el uso clínico. Las mediciones mejoradas y automatizadas de la sensibilidad podrían fácilmente ser incorporadas en el manejo de los pacientes con FM, y herramientas como la medición del DNIC podrían ser aplicadas en la terapia guiada. Las rápidas mejorías del cribado genético también pondrán probablemente información genética del paciente individualizado a disposición de los médicos, y podrían incorporarse de manera similar en la toma de decisiones clínica.
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Revelaciones Dr. Daniel J. Clauw es consultante de Cypress Bioscience, Eli Lilly, Co., Pfizer, Inc. y Wyeth Pharmaceuticals. Ha recibido patrocinios de Forest Laboratories. No se reportaron otros potenciales conflictos de intereses relevantes a este artículo. Referencias y lectura recomendada Los documentos de interés particular, publicados recientemente, han sido destacados como: • de importancia •• de mayor importancia 1. Arnold LM, Hudson JI, Hess EV, et al.: Family study of fibromyalgia. Arthritis Rheum 2004, 50:944–952. 2. Buskila D, Neumann L, Hazanov I, Carmi R: Familial aggregation in the fibromyalgia syndrome. Semin Arthritis Rheum 1996, 26:605–611. 3. Kato K, Sullivan PF, Evengard B, Pedersen NL: Chronic widespread pain and its comorbidities: a population-based study. Arch Intern Med 2006, 166:1649–1654. 4. Kato K, Sullivan PF, Evengard B, Pedersen NL: A population-based twin study of functional somatic syndromes. Psychol Med 2008, 39:497–505. 5. Mogil JS, Yu L, Basbaum AI: Pain genes?: natural variation and transgenic mutants. Annu Rev Neurosci 2000, 23:777–811. 6. Diatchenko L, Slade GD, Nackley AG, et al.: Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Hum Mol Genet 2005, 14:135–143. 7. Diatchenko L, Nackley AG, Slade GD, et al.: Catechol-Omethyltransferase gene polymorphisms are associated with multiple pain-evoking stimuli. Pain 2006, 125:216–224. 8. Buskila D, Cohen H, Neumann L, Ebstein RP: An association between fibromyalgia and the dopamine D4 receptor exon III repeat polymorphism and relationship to novelty seeking personality traits. Mol Psychiatry 2004, 9:730–731. 9. Arnold LM, Hess EV, Hudson JI, et al.: A randomized, placebo-controlled, double-blind, flexible-dose study of fluoxetine in the treatment of women with fibromyalgia. Am J Med 2002, 112:191–197. 10. Wolfe F: The relation between tender points and fibromyalgia symptom variables: evidence that fibromyalgia is not a discrete disorder in the clinic. Ann Rheum Dis 1997, 56:268–271 11. Petzke F, Gracely RH, Park KM, et al.: What do tender points measure? Influence of distress on 4 measures of tenderness. J Rheumatol 2003, 30:567–574. 12. Petzke F, Clauw DJ, Ambrose K, et al.: Increased pain sensitivity in fibromyalgia: effects of stimulus type and mode of presentation. Pain 2003, 105:403–413. 13. Kosek E, Hansson P: Modulatory influence on somatosensory perception from vibration and heterotopic noxious conditioning stimulation (HNCS) in fibromyalgia patients and healthy subjects. Pain 1997, 70:41–51. 14. Arroyo JF, Cohen ML: Abnormal responses to electrocutaneous stimulation in fibromyalgia. J Rheumatol 1993, 201:1925–1931.
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15
15. Harris RE, Gracely RH, McLean SA, et al.: Comparison of clinical and evoked pain measures in fibromyalgia. J Pain 2006, 77:521–527. 16. Julien N, Goffaux P, Arsenault P, Marchand S: Widespread pain in fibromyalgia is related to a deficit of endogenous pain inhibition. Pain 2005, 114:295–302. 17. Wilder-Smith CH, Robert-Yap J: Abnormal endogenous pain modulation and somatic and visceral hypersensitivity in female patients with irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol 2007, 13:3699–3704. 18. Maixner W, Fillingim R, Booker D, Sigurdsson A: Sensitivity of patients with painful temporomandibular disorders to experimentally evoked pain. Pain 1995, 63:341–351. 19. Baraniuk JN, Whalen G, Cunningham J, Clauw DJ: Cerebrospinal fluid levels of opioid peptides in fibromyalgia and chronic low back pain. BMC Musculoskelet Disord 2004, 5:48. 20. Price DD, Staud R, Robinson ME, et al.: Enhanced temporal summation of second pain and its central modulation in fibromyalgia patients. Pain 2002, 99:49–59. 21. Sarchielli P, Di FM, Nardi K, Calabresi P: Sensitization, glutamate, and the link between migraine and fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2007, 11:343–351. 22. Guedj E, Cammilleri S, Niboyet J, et al.: Clinical correlate of brain SPECT perfusion abnormalities in fibromyalgia. J Nucl Med 2008, 1798–1803. 23. Adiguzel O, Kaptanoglu E, Turgut B, Nacitarhan V: The possible effect of clinical recovery on regional cerebral blood flow deficits in fibromyalgia: a prospective study with semiquantitative SPECT. South Med J 2004, 97:651–655. 24. Gracely RH, Petzke F, Wolf JM, Clauw DJ: Functional magnetic resonance imaging evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis Rheum 2002, 46:1333–1343. 25. Giesecke T, Gracely RH, Williams DA, et al.: The relationship between depression, clinical pain, and experimental pain in a chronic pain cohort. Arthritis Rheum 2005, 52:1577–1584. 26 Wood PB, Patterson JC, Sunderland JJ, et al.: Reduced presynaptic dopamine activity in fibromyalgia syndrome demonstrated with positron emission tomography: a pilot study. J Pain 2007, 8:51–58. 27. Harris RE, Clauw DJ, Scott DJ, et al.: Decreased central mu-opioid receptor availability in fibromyalgia. J Neurosci 2007, 27:10000–10006. 28.• Harris RE, Sundgren PC, Pang Y, et al.: Dynamic levels of glutamate within the insula are associated with improvements in multiple pain domains in fibromyalgia. Arthritis Rheum 2008, 58:903–907. Este y otro estudio que lo acompaña en prensa demuestran que el nivel de glutamato está elevad en la ínsula de las personas con fibromialgia, y estos niveles cambian en respuesta a las mejorías con el tiempo del dolor clínico o la sensibilidad. 29. Alanoglu E, Ulas UH, Ozdag F, et al.: Auditory event-related brain potentials in fibromyalgia syndrome. Rheumatol Int 2005, 25:345–349. 30 Branco J, Atalaia A, Paiva T: Sleep cycles and alpha-delta sleep in fibromyalgia syndrome. J Rheumatol 1994, 21:1113–1117. 31. Edinger JD, Wohlgemuth WK, Krystal AD, Rice JR: Behavioral insomnia therapy for fibromyalgia patients: a randomized clinical trial. Arch Intern Med 2005, 165:2527–2535. 32. Crofford LJ, Young EA, Engleberg NC, et al.: Basal circadian and pulsatile ACTH and cortisol secretion in patients with fibromyalgia and/or chronic fatigue syndrome. Brain Behav Immun 2004, 18:314–325. 33. Ataoglu S, Ozcetin A, Yildiz O, Ataoglu A: Evaluation of dexamethasone suppression test in fibromyalgia patients with or without depression. Swiss Med Wkly 2003, 133:241–244.
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16
34. Macedo JA, Hesse J, Turner JD, et al.: Glucocorticoid sensitivity in fibromyalgia patients: decreased expression of corticosteroid receptors and glucocorticoid-induced leucine zipper. Psychoneuroendocrinology 2008, 33:799–809. 35. McBeth J, Silman AJ, Gupta A, et al.: Moderation of psychosocial risk factors through dysfunction of the hypothalamic-pituitary-adrenal stress axis in the onset of chronic widespread musculoskeletal pain: findings of a population-based prospective cohort study. Arthritis Rheum 2007, 56:360–371. 36. McLean SA, Williams DA, Stein PK, et al.: Cerebrospinal fl uid corticotropin-releasing factor concentration is associated with pain but not fatigue symptoms in patients with fibromyalgia. Neuropsychopharmacology 2006, 31:2776–2782. 37. Glass JM, Lyden A, Petzke F, Clauw D: The effect of brief exercise cessation on pain, fatigue, and mood symptom development in healthy, fi t individuals. J Psychosom Res 2004, 57:391–398. 38. Yarnitsky D, Sprecher E, Zaslansky R, Hemli JA: Multiple session experimental pain measurement. Pain 1996, 67:327–333. 39. Sarchielli P, Di Filippo M, Nardi K, Calabresi P: Sensitization, glutamate, and the link between migraine and fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2007, 11:343–351. 40. Harris RE, Clauw DJ: How do we know that the pain in fibromyalgia is “real”? Curr Pain Headache Rep 2006, 10:403–407. 41. Sarchielli P, Di Filippo M, Nardi K, Calabresi P: Sensitization, glutamate, and the link between migraine and fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2007, 11:343–351. 42. Laske C, Stransky E, Eschweiler GW, et al.: Increased BDNF serum concentration in fibromyalgia with or without depression or antidepressants. J Psychiatr Res 2007, 41:600–605. 43. Okifuji A, Turk DC: Sex hormones and pain in regularly menstruating women with fibromyalgia syndrome. J Pain 2006, 71:851–859. 44. Gur A, Oktayoglu P: Status of immune mediators in fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2008, 12:175–181. 45. Elenkov IJ, Papanicolaou DA, Wilder RL, Chrousos GP: Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications. Proc Assoc Am Physicians 1996, 108:374–381. 46. Jalalvand E, Javan M, Haeri-Rohani A, Ahmadiani A: Stress- and non-stress-mediated mechanisms are involved in pain-induced apoptosis in hippocampus and dorsal lumbar spinal cord in rats. Neuroscience 2008, 157:446–452. 47. Kim SH, Kim DH, Oh DH, Clauw DJ: Characteristic electron microscopic findings in the skin of patients with fibromyalgia-preliminary study. Clin Rheumatol 2008, 27:407–411.
